Revista
Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia
Rev.
Bras. Ginecol.
Obstet. vol.28 no.10 Rio de Janeiro Oct. 2006
Doença
celíaca e infertilidade feminina:
associação
freqüentemente negligenciada
Carmen
Lívia da Silva MartinsI; Lenora GandolfiII; Pedro
Luiz TauilIII; Marilúcia de Almeida Rocha PicançoIII;
Maria Ophelia Galvão de AraujoIV; Riccardo PratesiV
IProfessora,
Universidade Católica de Brasília - UCB - Brasília (DF), Brasil
IIProfessora Doutora, Programa de Pós-graduação em Ciências
da Saúde, Universidade de Brasília - UNB - Brasília (DF), Brasil
IIIProfessor Doutor, Faculdade de Medicina, Universidade de
Brasília - UNB - Brasília (DF), Brasil
IVProfessora Doutora , Universidade Católica de Brasília -
UCB - Brasília (DF), Brasil
VProfessor Doutor, Programa de Pós-graduação em Ciências da
Saúde, Universidade de Brasília - UNB - Brasília (DF), Brasil
RESUMO
OBJETIVO:
Verificar a existência de associação entre subfertilidade ou
infertilidade e concomitante presença de doença celíaca nas mulheres
atendidas em ambulatório de hospital geral especializado em reprodução
humana.
MÉTODOS: O delineamento do estudo foi do tipo caso-controle. Os casos
foram constituídos por um grupo de 200 mulheres com queixa de dificuldade
para engravidar, e um grupo controle formado por 400 mulheres atendidas no
mesmo ambulatório com queixas variadas, mas sem problemas de fertilidade.
Ambos os grupos de pacientes foram submetidos a pesquisa de anticorpos
antiendomísio pelo método de imunofluorescência indireta. Nos casos
positivos, o diagnóstico foi confirmado por biópsia duodenal endoscópica
e exame histopatológico.
RESULTADOS: Os testes antiendomísio no grupo com dificuldade para
engravidar resultaram positivos em três pacientes (1,5%). O diagnóstico
de doença celíaca foi confirmado por subseqüente exame histopatológico
da mucosa duodenal. Todas as pacientes pertencentes ao grupo controle
apresentaram testes sorológicos negativos.
CONCLUSÕES: O fato de terem sido encontrados casos de doença celíaca
somente entre mulheres com queixas de dificuldade para engravidar parece
um dado relevante e sugestivo de ser a doença celíaca mais comum entre
mulheres inférteis; porém, há necessidade de novos estudos com tamanho
de amostra maior para confirmação definitiva dessa provável associação.
Palavras-chave:
Doença celíaca; Infertilidade feminina; Estudos de casos e controles
Introdução
A
doença celíaca (DC) é uma afecção inflamatória crônica
caracterizada por permanente intolerância ao glúten contido no trigo e
em cereais afins. Em sua forma clássica manifesta-se por diarréia,
distensão abdominal e desnutrição progressiva. Estas alterações, em
indivíduos geneticamente predispostos resultam de resposta auto-imune
mediada por linfócitos T, que leva a lesão progressiva no intestino
delgado, caracterizada por infiltração linfocitária no epitélio
jejunal, atrofia vilositária e hipertrofia nas criptas. Tanto as
manifestações clínicas como as lesões do intestino tendem à normalização
com a introdução de rigorosa dieta sem glúten1. Do ponto de
vista epidemiológico a DC configura-se como importante problema de saúde
pública. Embora até poucas décadas atrás fosse considerada uma afecção
quase exclusivamente confinada a países europeus, tem sido detectada também
em outros continentes com prevalência muito similar à encontrada na
Europa, onde recentes estudos de rastreamento evidenciaram prevalência
variando entre 0,5 e 2%2. No Brasil, onde era considerada uma
doença tradicionalmente rara, estudos de rastreamento detectaram uma
prevalência variando entre 1:681 em grupo de doadores de sangue
presumivelmente sadios3 e 1:293 em grupo de adultos e crianças
sem queixas gastroentéricas4.
Além
das lesões intestinais e a conseqüente síndrome de má absorção, a DC
apresenta amplo espectro de sintomas e de afecções associadas que
englobam vários outros órgãos e sistemas, freqüentemente sem sintomas
gastroentéricos importantes. Embora a diarréia ainda seja a queixa
inicial mais citada, outros eventos freqüentemente observados são:
anemia ferropriva resistente ao tratamento, osteoporose, baixa estatura,
dores articulares e dor abdominal recorrente. Dentre as afecções que
constituem grupo de risco para concomitante presença de DC podem-se citar
diabetes tipo 1, síndrome de Down, síndrome de Turner, além de síndromes
neurológicas como epilepsia com calcificação occipital, ataxia
cerebelar e neuropatia periférica5.
Controvérsias
ainda existem com relação a possível associação entre a DC e disfunção
do aparelho reprodutor feminino. Vários estudos sugeriram que antes da
instalação de dieta sem glúten mulheres com DC teriam maior prevalência
de abortos recorrentes, crescimento intra-uterino restrito e
natimortalidade aumentada6-13. A hipótese de que a DC poderia
ser considerada um fator de risco plausível para o aparecimento de
malformações congênitas também foi aventada, pois as lesões jejunais
levam a uma síndrome de má absorção com conseqüente carência de
nutrientes como ferro, zinco e vitaminas (principalmente ácido fólico e
vitaminas B12, K e B6), elementos importantes para o
desenvolvimento fetal normal. No entanto, estudos epidemiológicos
adequados enfocando incidência de malformações congênitas em filhos de
mulheres com DC são praticamente inexistentes, afora um estudo isolado14.
Este estudo apresentou um único caso de defeito de fechamento de tubo
neural entre os filhos de 60 mães com DC (1,6%). Apesar de a prevalência
encontrada ser superior à esperada para a mesma região geográfica, a
limitação do número de casos não permitiu uma validação estatística
deste achado. Pelo contrário, outros estudos enfocando desordens do
aparelho reprodutor feminino em mulheres com DC evidenciaram uma associação
pouco significativa ou mesmo praticamente nula entre eventos adversos
durante a gravidez e presença de DC15-17.
Dúvidas
similares também existem quando se enfoca especificamente a queixa de
subfertilidade ou infertilidade. Vários estudos têm consistentemente
apontado para uma vida reprodutiva mais curta, com menarca tardia e
menopausa precoce em mulheres com DC6,9,12,18-22.
No
atual estado de conhecimento a possível influência deletéria da
concomitante presença de DC sobre o sistema reprodutor feminino não está
ainda definitivamente confirmada.
O
objetivo do presente estudo foi o de verificar a existência de associação
entre subfertilidade ou infertilidade e concomitante presença de DC em
mulheres atendidas em ambulatório especializado em reprodução humana de
hospital geral, sendo a DC identificada por meio da pesquisa de presença
de anticorpos antiendomísio e confirmada por biópsia jejunal por via
endoscópica.
Métodos
Este
é um estudo epidemiológico do tipo caso-controle de base ambulatorial.
Foram seqüencialmente incluídas na pesquisa 200 pacientes que procuraram
espontaneamente o ambulatório do Serviço de Reprodução Humana do
Hospital Universitário de Brasília com queixa de dificuldade para
engravidar, obedeceram aos critérios de inclusão e consentiram em
participar do estudo (desenvolvido de setembro de 2002 a setembro de
2003). O grupo controle foi formado por 400 mulheres com idades similares
às do grupo em estudo, que também procuraram espontaneamente o ambulatório
de ginecologia e obstetrícia do mesmo hospital com vários motivos para
consulta, mas sem queixa de infertilidade. A pesquisa foi aprovada pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências da Saúde da
Universidade de Brasília e tanto as pacientes como os controles assinaram
termo de consentimento esclarecendo os objetivos e possíveis riscos e
benefícios da pesquisa.
Os
critérios de inclusão no grupo de casos foram: dificuldade para
engravidar por período igual ou maior que um ano e idade compreendida
entre 16 e 45 anos. Nenhuma investigação prévia para determinar a possível
causa da infertilidade havia sido efetuada nas pacientes incluídas no
estudo; no entanto, foi afastada a possibilidade de esta ser atribuível
ao cônjuge. Amostras de sangue venoso foram obtidas de todas as mulheres
admitidas no estudo (pacientes e controles). Após centrifugação o soro
resultante foi estocado a -20º até o momento de seu uso.
O
rastreamento de casos positivos foi efetuado utilizando-se uma pesquisa de
anticorpos antiendomísio da classe IgA (IgA-EMA) pelo método de
imunofluorescência indireta, utilizando-se um corte criostático do terço
distal de esôfago de primata como substrato23. Como segundo
anticorpo foi utilizada anti-imunoglobulina humana da classe IgA conjugada
com isotiocianato de fluoresceína (FITC) (ByoSystem S.A., Barcelona,
Espanha). As lâminas foram examinadas por dois pesquisadores
independentes, sendo considerados positivos os testes que apresentaram
padrão reticular verde brilhante característico (em "favo de
mel") na camada muscular lisa do esôfago ao exame em microscópio de
fluorescência.
Foi
realizada biópsia jejunal por via endoscópica nas pacientes que
apresentaram teste sorológico positivo, tendo sido obtidas três a quatro
amostras de mucosa duodenal, que foram submetidas a procedimento de
rotina. As lâminas coradas pelo método de hematoxilina-eosina foram
examinadas independentemente por patologista e gastroenterologista com
experiência prévia em DC. O diagnóstico histopatológico
baseou-se na presença de linfócitos intra-epiteliais (LIEs), hiperplasia
de criptas e atrofia das vilosidades. Os resultados foram classificados de
acordo com os critérios de Marsh24 em: tipo 0 (normal), onde
se observa mucosa sem alteração, um número de LIEs < 40 para cada
100 células do epitélio; tipo 1 (infiltrativo), caracterizado por
vilosidades com arquitetura normal, com aumento nos LIEs > 40; tipo 2
(hiperplásico), caracterizado por aumento nos LIEs, arquitetura normal
das vilosidades e hipertrofia nas criptas; tipo 3 (destrutivo), em que, além
do aumento nos LIEs e hipertrofia das criptas, são observados diferentes
graus de hipotrofia nas vilosidades, que pode variar de moderada a severa,
podendo chegar a atrofia total.
Resultados
A
idade das 200 pacientes com queixa de infertilidade variou entre 15 e 45
anos, com idade média de 28,6 anos e desvio padrão de 5,9. Neste grupo,
três pacientes apresentaram teste IgA-EMA positivo e foram submetidas a
biópsia duodenal endoscópica, que confirmou o diagnóstico de DC. O grau
de alteração histopatológica nas amostras de mucosa duodenal destas
pacientes, de acordo com a classificação de Marsh24, pode ser
visto na Tabela
1. A prevalência de DC neste grupo foi de 1:66 (1,5%). Em nenhuma das
pacientes diagnosticadas com DC foi detectada história de aborto. Em média,
o tempo decorrido entre o início da queixa de dificuldade para engravidar
e o diagnóstico de DC foi de 4,6 anos. As principais características das
três pacientes com DC estão apresentadas na Tabela
1.
A
idade das 400 pacientes que formaram o grupo controle também variou entre
15 e 45 anos, com idade média de 28,5 anos e desvio padrão de 7,6. Neste
grupo não foi detectado nenhum teste sorológico positivo para DC. Por
esta razão não foi possível calcular a medida de associação (razão
de odds).
Discussão
Apesar
de significativo avanço diagnóstico das causas de infertilidade e
subfertilidade, a dificuldade ou incapacidade para conceber permanece
inexplicada em 25 a 30% dos casais; cerca de 10 a 15% deles concebem um número
menor de filhos do que desejariam, procurando especialistas na área de
reprodução humana pelo menos uma vez na vida25.
A
questão da existência de associação entre DC e presença de
subfertilidade e infertilidade ainda é controversa, mas vários estudos
apontam para uma ligação entre sensibilidade ao glúten e desordens
reprodutivas na mulher. Mulheres com DC apresentam menarca tardia e
menopausa precoce e maior prevalência de amenorréia secundária8,9.
Além disso, mesmo nos casos em que a gravidez é obtida, vários estudos
têm demonstrado que em mulheres com DC não tratadas a taxa de aborto
espontâneo é maior que a encontrada na população geral8;
nestes casos o risco relativo de aborto múltiplo e recém-nato de baixo
peso é 8,9 vezes maior do que o da população geral10.
Prevalência
aumentada de DC entre mulheres inférteis foi documentada por diversos
autores12,18,19 e estima-se que a DC afete entre 4 e 8% das
mulheres com diagnóstico de infertilidade sem causa aparente18.
Como já foi citado, em grupo de mulheres inférteis sem investigação prévia
tentando esclarecer a causa da infertilidade, a prevalência encontrada
variou entre 1,4212 e 3,03%19. Por outro lado, um
estudo do tipo caso-controle não evidenciou aumento significativo na
prevalência de DC entre mulheres inférteis15. No entanto, é
importante notar que neste estudo tanto o número de pacientes como o número
de controles era relativamente pequeno, o que possivelmente não permitiu
avaliar a significância dos resultados. Já um estudo de coorte histórica,
bem mais amplo e significativo (base de dados do sistema assistencial de
saúde do Reino Unido, englobando 1.521 mulheres com DC e 7.732 sem DC)
concluiu que, exceto uma propensão à gravidez mais tardia, a fertilidade
das mulheres com DC seria similar à dos controles. Haveria uma tendência
para menor fertilidade naquelas com DC mais jovens, sendo que esta diferença
tenderia a ser compensada em idade mais avançada16. Apesar do
número impressionante de indivíduos estudados, o trabalho apresenta o viés
próprio de estudos cujos dados foram colhidos em prontuários, que nem
sempre expressam à verdade.
O
mecanismo subjacente a estas desordens não foi ainda esclarecido e alguns
autores advogam como provável causa a má nutrição e possíveis deficiências
de zinco, ferro e folato26. No entanto, é importante lembrar
que a infertilidade pode ocorrer na ausência de desnutrição evidente,
podendo ser o único sintoma presente em pacientes com DC subclínica não
diagnosticada18.
Em
recente pesquisa chamou-se atenção para a evidente correlação entre o
tempo de exposição ao glúten e o progressivo aumento de desordens
auto-imunes27. A presença de auto-imunidade em indivíduos com
DC pode variar entre extremos de 5,1% entre crianças com menos de dois
anos e 34% em adultos com mais de 20 anos de idade28. Estes
autores aventam a possibilidade de que presença de anticorpos específicos
e resposta auto-imune mediada por células T poderiam estar associadas à
eclosão de disfunção do aparelho reprodutor feminino.
Em
nosso estudo a prevalência de DC entre mulheres com dificuldade para
engravidar foi de 1,5% (3:200), com IC95% de 0 a 3,2%. Nenhum
caso de DC foi identificado entre as mulheres do grupo controle. O
resultado encontrado aproxima-se muito dos achados em estudos previamente
citados, todos efetuados na Europa8,12,18-20. O resultado
torna-se mais significativo se considerarmos a variabilidade do patrimônio
genético da população brasileira, em que está presente um considerável
aporte das raças negra e ameríndia. Apesar da alta prevalência em
populações de origem árabe na África do Norte29, a DC ainda
não foi documentada na raça negra30, e como sua existência
entre nossos indígenas nunca foi investigada, é ainda uma incógnita.
Todas
as pacientes diagnosticadas com DC apresentaram sintomatologia atípica,
tendo poucos sintomas relacionados com o sistema gastroentérico. Diarréia
(eventual ou freqüente), o sintoma mais comumente associado a DC, não
foi referida por nenhuma das pacientes; contrariamente, duas queixaram-se
de constipação. A não rara atipia dos sintomas e a freqüente paucidade
dos sintomas gastroentéricos fazem da DC uma das afecções em que mais
tempo decorre entre o inicio dos sintomas e o diagnostico final. Já na década
de 80 se observava que decorriam em média 7 anos entre o aparecimento dos
primeiros sintomas inespecíficos e o diagnóstico final de DC31.
Desde então, talvez devido à maior percepção da existência de DC atípica,
este tempo diminuiu razoavelmente, e um estudo multicêntrico realizado na
Alemanha em 1996 assinalava uma demora média de 5,4 anos entre os
primeiros sintomas da doença e o diagnóstico definitivo32.
O
seguimento das pacientes diagnosticadas com DC revelou interessantes
dados. Três a quatro anos após o diagnóstico de DC, uma das pacientes
informou nunca ter conseguido seguir dieta sem glúten, continuando sem
conseguir engravidar. Seus testes sorológicos foram repetidos mais duas
vezes e continuaram positivos. A segunda paciente (que já tinha tido um
filho após gravidez sem intercorrência) teve um segundo filho e
confessou (em recente contato telefônico) que, embora tenha diminuído a
quantidade de glúten ingerido, nunca conseguiu seguir uma dieta estrita.
Testes sorológicos de controle não foram efetuados nessa paciente, pois
ela não compareceu às consultas de seguimento. A terceira paciente
informou ter seguido estrita dieta isenta de glúten desde o diagnóstico
da DC, o que foi confirmado por repetidos testes sorológicos de controle
negativos; esta paciente engravidou aproximadamente um ano após o início
da dieta e deu à luz uma criança normal.
O
seguimento dessas pacientes evidencia uma das maiores dificuldades no
tratamento da DC, ou seja, o da manutenção de uma dieta isenta de glúten.
Mesmo tendo como importante motivação a possível maternidade, duas das
três pacientes positivas não conseguiram ou não quiseram seguir a
dieta. Falta de adesão à dieta é freqüente entre as pessoas com DC,
principalmente entre adolescentes e adultos jovens33.
É
importante lembrar que DC não pode ser mais considerada doença restrita
ao âmbito da gastroenterologia; pelo contrário, pode ser detectada em
pacientes das mais diversas especialidades médicas e deve sempre ser
ativamente pesquisada. O diagnóstico de DC é difícil, pois a maioria
dos pacientes adultos apresenta formas atípicas, com escassos ou até
mesmo nenhum sintoma observável. Muitos pacientes somente se queixam de
um mal-estar indefinível e inespecífico; em conseqüência, é provável
que haja na comunidade um grande número de casos não diagnosticados.
Mesmo em países desenvolvidos, estima-se que haja de 5 a 10 casos não
diagnosticados para cada caso identificado30. Neste contexto, o
aforismo "doença celíaca, se pensar nela você a encontrará"parece
bastante apropriado. Na esfera da ginecologia e obstetrícia, contrabalançando
importantes estudos que apontam falta de evidência concreta de possíveis
efeitos deletérios da DC sobre o aparelho reprodutor feminino16,17,
há vários estudos evidenciando baixa fertilidade ou mesmo infertilidade
e maior prevalência de eventos desfavoráveis durante e gravidez em
mulheres com DC6-13,17-21.
Diante
do exposto e devido ao baixo custo dos testes que atualmente fazem parte
dos exames laboratoriais de rotina, consideramos justificável o
rastreamento de possíveis casos de DC entre mulheres com queixa de
infertilidade, especialmente porque a investigação de possíveis causas
de infertilidade geralmente é demorada, trabalhosa e cara, redundando
eventualmente em resultado inconclusivo. O diagnóstico precoce de DC
nestas pacientes evitaria investigações demoradas, desnecessárias e
custosas na busca de uma possível causa para sua infertilidade.
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 Correspondência:
Riccardo Pratesi
SQN 212, Bloco F - Apto 605
70864-060 - Brasília - DF
e-mail: riccardop@abordo.com.br
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