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Enfermedad
celíaca.
Nuevos
conceptos clínicos
Aldo
De Paula
El
título de esta presentación nos obliga a obviar aspectos del tema que
son suficientemente conocidos. No obstante, algunos serán considerados
en forma
breve
cuando fuera oportuno para relacionarlos o compararlos con el estado
actual del conocimiento.
Los
avances acerca de la enfermedad celíaca (EC) se han incrementado
notablemente
en
los últimos años, con el advenimiento de nuevos conceptos
etiopatogénicos,
clínicos y diagnósticos que, por un lado, facilitaron su detección y
seguimiento, y por el otro, han demostrado un amplio espectro clínico
que modifica lo que se consideró clásico hasta hace pocos años.
Asimismo, la EC dejó de ser una patología casi exclusivamente pediátrica
y su época de aparición aparente se extiende en la actualidad hasta la
vejez1. Esa nueva fisonomía de la EC implica que no sólo debe pensarse
en ella ante un cuadro clásico de malabsorción, sino ante numerosas
situaciones atípicas, como corresponde a formas oligosintomáticas o
asintomáticas, o en el caso de los parientes directos de celíacos
comprobados o concomitantes con otras patologías que en ocasiones
cursan paralelamente con cuadros extradigestivos vinculados a través de
factores genéticos, inmunológicos o desconocidos2.
Definición
La
EC debe definirse actualmente como una intolerancia permanente al gluten
de
trigo, cebada y centeno, que condiciona lesiones de la mucosa entérica
de distinto grado, en individuos genéticamente susceptibles; lesiones
que remiten con la supresión de la noxa y reaparecen con su
reintroducción. Esta definición excluye a la avena que hasta hace poco
integraba la lista de los cereales prohibidos.
Se
ha demostrado que en cantidades de hasta 50 gr. no posee efectos deletéreos
sobre
la mucosa yeyunal de los celíacos adultos, como los que producen las
prolaminas de los otros tres cereales: gliadina, hordenina y secalina,
respectivamente.
Si
bien este nuevo concepto permite cierta ampliación de la dieta, la
avena debe ingerirse en cantidades moderadas. Se ha comprobado en
estudios in
vitro,
pese a su inocuidad, la aparición de respuestas inmunes cuando se
enfrenta la avena con mucosa yeyunal de celíacos. Estos hallazgos
experimentales podrían, sin embargo, no relacionarse con aspectos clínicos
o con cambios histológicos a largo plazo. Nuevas investigaciones sobre
la química de las proteínas de los cereales establecieron que existen
dos secuencias de cuatro aminoácidos cada una, correspondientes a los péptidos
activos encontrados en una fracción de la alfa-gliadina. A su vez,
parte de los péptidos son homólogos a un segmento de aminoácidos de
la proteína E1b presente en el adenovirus humano de tipo I.
Algunos
autores postulan que al haber un alto porcentaje de celíacos no
tratados con evidencias serológicas de infección por el adenovirus, éste
podría sensibilizar al huésped genéticamente predispusto a los
determinantes antigénicos del gluten similares a los de la proteína
viral. Esta teoría es sugestiva, pero aún está en discusión1. El
arroz, la mandioca, el maíz y la fécula de la papa carecen de efectos
deletéreos y son perfectamente tolerados por los enfermos celíacos. La
soja, en cambio, puede inducir, en personas no celíacas con
intolerancia a ella, lesiones atrofiantes de la mucosa yeyunal y crear
motivos de error o de duda diagnóstica.
La
heterogeneidad clínica de la enfermedad celíaca
El
cuadro clásico. En
los últimos años se ha reconsiderado la descripción clásica del
cuadro clínico de la EC tal como figura en los textos y que corresponde
a un síndrome de malabsorción típico, con sus múltiples
consecuencias digestivas, metabólicas,
nutricionales y extradigestivas, consecutivas a la instalación
de las lesiones atrofiantes de la mucosa entérica (diarrea,
esteatorrea, desnutrición, etc.). Obviamente, el síndrome clásico
sigue vigente, pero nuevos aspectos y matices que se han podido
determinar en los últimos años amplían el panorama clínico y crean
nuevos conceptos que no pueden ser desconocidos por el médico. La
iniciación clínica de la EC puede ocurrir en la infancia a partir de
la introducción del gluten en la dieta, o aparecer tardíamente en la
juventud, la edad adulta o la vejez. Esto implica un concepto
trascendente, que es la existencia de
un
período variable de latencia (ya que se nace celíaco), en el que se
conserva la
susceptibilidad,
hasta que factores ambientales, dietarios, infecciosos o inmunológicos
desencadenan las lesiones atrofiantes de la mucosa entérica y el cuadro
clínico se hace evidente. Cuando se exterioriza en la niñez, suele
hacerlo entre los 9 meses (o antes) y los 3 años, después de iniciar
la ingesta de gluten. Sin embargo, nuevos estudios epidemiológicos en
los niños han demostrado claras diferencias en el momento de la aparición
y en las características clínicas relacionadas con el tiempo de duración
de la lactancia materna y la edad de iniciación de la ingesta del
gluten. Esta comprobación está basada en las diferencias de estos dos
aspectos que existen entre Finlandia e Italia, donde la aparición es más
precoz. Hasta los 6 meses de edad los niños finlandeses ingieren 7
veces menos gluten que en Italia y la lactancia materna es más
prolongada.
En
los adultos el comienzo del cuadro de la EC puede coincidir con cambios
en la dieta, con un mayor consumo de gluten, luego de la cirugía gástrica,
en el embarazo, o a través de las propias complicaciones de una
enfermedad celíaca no detectada previamente, como el linfoma
intestinal, la úlcera yeyunal o carcinomas de otros órganos.
El
cuadro clínico atípico.
En
cierto número de pacientes, los síntomas digestivos son irrelevantes,
mientras que las consecuencias fisiopatológicas de la propia EC pueden
prevalecer de tal forma que el diagnóstico de celiaquía no sea
considerado. Son las formas oligosintomáticas o monosintomáticas, como
la presencia de osteopenia, anemia refractaria, talla baja,
infertilidad, dolor abdominal recurrente, abortos reiterados, retardo
puberal y otras. Estas consecuencias fisiopatológicas acompañan muchas
veces a la EC de modo que su existencia sin otra causa etiológica
demostrable obliga a tenerla en cuenta como probable
factor
causal.
Otras
patologías concomitantes.
Otro
grupo de enfermedades, no vinculadas con las consecuencias fisiopatológicas,
pueden coexistir con la EC en relación con mecanismos genéticos,
inmunológicos o desconocidos, como la dermatitie herpetiforme (DH), la
diabetes tipo I y otras (tabla 1). Esta posibilidad implica la necesidad
de investigar o descartar la EC silente u oculta, la cual podría
influir negativamente sobre la patología concomitante, al superponer
sus
propias
consecuencias fisiopatológicas y sus posibles complicaciones alejadas
por
carecer del tratamiento adecuado. Un buen ejemplo es la asociación de
la EC
con
la diabetes tipo I, enfermedades ambas en las que los aspectos dietéticos
son
fundamentales
en el tratamiento. Por último cabe recordar que la EC tiene una
base
genética bien comprobada y que la incidencia entre los familiares de
primer
orden
es de alrededor del 10 %, entre los mellizos del 30 % y entre los
gemelos
idénticos
del 70 %, entre los cuales pueden haber portadores sintomáticos o
asintomáticos.
Todas estas variantes clínicas pueden inducir a la omisión o al
retardo
diagnóstico, y ante su sospecha debe investigarse la posibilidad de la
celiaquía
a través del dosaje de los anticuerpos séricos y eventualmente
confirmarla
mediante
la biopsia intestinal.
El
iceberg de la enfermedad celíaca.
Estos
nuevos conceptos abren por lo tanto un panorama clínico de gran
amplitud respecto de la presentación de la EC. Tales variantes se han
estratificado, con fines didácticos, en la figura de un iceberg, en el
que la parte emergente y visible (la menor de todas) comprende al grupo
de celíacos sintomáticos clásicamente descriptos en los libros de
texto. Las .nuevas formas clínicas., cuyo cuadro puede permanecer
parcial o totalmente oculto, corresponden a la mayor parte del iceberg,
que es la parte sumergida
y
que tiene a su vez tres compartimientos. El primer compartimiento
corresponde a la EC
silente (casos
asintomáticos o subclínicos) y además abarca a grupos de riesgo como
pueden los parientes directos, diabéticos tipo I agammaglobulinémicos
A selectivos, y otros. Este subgrupo de celíacos presenta lesiones de
la mucosa entérica de magnitud variable, que va desde la atrofia total
o subtotal hasta la estructura normal, pero con incremento de la
densidad de los linfocitos intraepiteliales (LIE), lo cual en un examen
somero puede no interpretarse adecuadamente. Si se pudieran diferenciar
los linfocitos de acuerdo con sus receptores de membrana, se constataría
un aumento relativo de los que
presentan
receptores gamma/delta con respecto a los que expresan receptores
alfa/beta
.
Tabla
1. Patologías que pueden asociarse con la enfermedad celíaca
Enfermedades
inmunológicas
Diabetes
tipo 1
Cirrosis
biliar
Hipertransaminasemia
Tiroiditis
Enfermedades
reumáticas
Enfermedad
de Addison
Enfermedad
de Sjögren
Miastenia
gravis
Enfermedades inflamatorias intestinales
Anemia
hemolítica autoinmune
Enteropatía por intolerancia a la leche de vaca
Nefropatía IgA
Púrpura trombocitopénica
Aftas recidivantes
Agammaglobulinemia A
selectiva
Patología
neurológica y psiquiátrica
Autismo
y esquizofrenia
Encefalopatía progresiva
Polineuropatías
Calcificaciones
cerebrales con epilepsia
Atrofia
cerebral con demencia
Otras
asociaciones
Síndrome
de Down Cistinuria
Fibrosis
quística
Enfermedades
malignas
Hipoplasia
del esmalte dental
Dermatitis
herpetiforme
(Adaptado
de Auricchio S. y Visacorpi J. K. [eds.): Common
Food Intolerances 1,
Vol. 2, Basel-
Karger,
1992; Silent Coeliac Disease: The Risk Groups To Be Scree Med, pp.
84-92.)
En
este grupo de .celíacos silentes., entre el 25 y 40 % de los adultos
refieren
haber
presentado en la infancia sintomatología sugestiva de patología
intestinal,
que
mejoró o desapareció espontáneamente en la adolescencia. Estos
pacientes
deben
ser investigados a través de los anticuerpos séricos, ya que si están
elevados,
la
EC es altamente probable y debe confirmarse el diagnóstico con la
biopsia
intestinal.
Otro grupo de celíacos silentes corresponde a los que en algún
momento
tuvieron diagnóstico positivo, que mejoraron con la exclusión del
gluten,
pero
en los que posteriormente su reintroducción no produjo cambios clínicos
ostensibles,
aunque las lesiones yeyunales persistan. Este hecho originó el concepto
equivocado
de .intolerancia transitoria., correspondiendo en cambio a una
EC
silente.
El
segundo compartimento corresponde a la EC
latente (enteropatía
de bajo
grado),
donde no hay lesiones histológicas ostensibles, aunque los pacientes
cumplan
o no la dieta, pero que muestran incremento de los LIE y de sus mitosis
y
de los que tienen receptores. Sin embargo, una sobrecarga de gluten
puede
inducir
lesiones evidentes.
Obviamente,
los anticuerpos séricos están elevados. Tecnicas nuevas, como
las
que evalúan la permeabilidad intestinal a la sacarosa, demuestran que
está
aumentada.
Asimismo, en el fluido intestinal puede comprobarse una elevada
concentración
de anticuerpos antigliadina (AGA-IgM), antiovoalbúmina (antiova)
IgM
y antibeta-lactoglobulina (anti-BLG IgM).
Estos
hallazgos constituyen los .anticuerpos intestinales tipo celíaco.. En
los
enfermos
tratados permanecen elevados y son un signo que permite el diagnóstico
en
ausencia de lesiones evidentes o de anticuerpos séricos normalizados.
Por
lo tanto, la simple observación de la mucosa intestinal a través de la
histología
convencional puede no revelar, en un subgrupo de celíacos, alteraciones
concluyentes,
si no se amplía el estudio y se estudian los LIE ã/ä,
á/â
o los
anticuerpos
séricos y los del fluido intestinal, técnicas que por ahora no están
al
alcance
de la práctica diaria.
Finalmente,
el último compartimiento, corresponde a la EC
potencial.
Se
trata
de un grupo que no tiene evidencias de celiaquía, excepto en lo que se
refiere
a los marcadores de susceptibilidad genética, también presentes en los
otros
grupos. La EC está relacionada con el sistema HLA clase II, con los
haplotipos
DR3-DQ2 o DR5/7-DQ2. La molécula DQ2, un heterodímero alfa/
beta,
se sitúa en la superficie de células que producen respuestas inmunológicas
y
está codificado por los alelos DQA1 * 0501, DQB1* 0201. Un grupo menor
de
celíacos
tiene el haplotipo DR4-DQ8 (DQA1 * 0301, DQB1 * 0302). Es probable
que
haya otros genes involucrados fuera de la región HLA vinculados con la
susceptibilidad
a la EC que serán investigados en el futuro1, 11. De modo que la
EC
potencial comprende un grupo de pacientes cuya detección no es fácil
pero
que
puede sospecharse cuando existen antecedentes de celiaquía o de
dermatitis
herpetiforme
en familiares directos.
Los
métodos actuales de diagnóstico
Los
marcadores serológicos.
Hace ya varios años que se ha incorporado como
primer
paso a la metodología diagnóstica de la EC la cuantificación serológica
de
ciertos
anticuerpos de gran utilidad en la detección de la enfermedad, sea
sintomática
o
silente, o en los grupos de riesgo y para el control evolutivo y del
cumplimiento
de
la dieta sin gluten. El tiempo de normalización, si se cumple la dieta
sin gluten,
puede
oscilar entre 4 y 10 o 12 meses, dependiendo de su comienzo, a partir de
la
cual
se produce el descenso de los anticuerpos séricos.
La
investigación en el suero es de relativo bajo costo y bien aceptada por
los
pacientes,
ya que puede evitar la repetición de estudios invasivos. Estos
anticuerpos
séricos
han ampliado el diagnóstico de la EC, aunque tienen sensibilidad,
especificidad
y
valor predictivo variables en relación con las técnicas usadas y
factores
genéticos,
etarios y étnicos, de modo que es necesario que cada laboratorio
obtenga
sus propios controles para mayor exactitud de los resultados. Los
anticuerpos
en uso son: antigliadina de las clases IgA e IgG, que se consignan
como AGA IgA e AGA IgG. Están
dirigidos contra fracciones de gluten y su
detección
se realiza por los métodos de ELISA o inmunofluorescencia indirecta
(IFI).
Para los AGA IgA y los AGA IgG se considera normal una cifra menor de
25
U/ml. La sensibilidad de la prueba se estima que oscila entre el 78 y el
96 %
y
la especificidad entre el 95 y el 97 %.
Se
ha comprobado que con grado 4 de atrofia vellositaria, y resultados
mayores
de
100 U/ml la correlación llega al 99 %. Otros anticuerpos en uso son los
autoanticuerpos
antiendomisio de la clase IgA (EmA IgA) dirigidos contra el
tejido
conectivo que rodea las fibras musculares del esófago de mono.
Ultimamente
se
está ensayando su procesamiento con material obtenido de cordón
umbilical
o de esófago humano (salvando monos y dinero). Sus resultados tienen
bastante
paralelismo con la intensidad de las lesiones vellositarias y la extensi
ón
de la enfermedad, y son un buen indicador en el control del cumplimiento
de
la dieta sin gluten. Su sensibilidad y su especificidad llegan al 90-100
% y
sus
resultados se rotulan como positivos o negativos; su desaparición con
la dieta
sin
gluten haría innecesaria la segunda biopsia. Recientemente se ha
identificado
que
el antígeno tisular contra el cual están dirigidos los anticuerpos
antiendomisio
es
la transglutaminasa tisular (tTG). Este descubrimiento abre nuevas
especulaciones
teóricas
y prácticas, ya que revela nuevos determinantes antigénicos que
inducen
anticuerpos contra tejido conectivo y que confirman que la EC se
autoperpetúa
y es irreversible si el disparador (gliadina) no se suprime. La
investigaci
ón
de este autoantígeno se está realizando a través de los anticuerpos
IgA
usando
cordón umbilical humano. Hay una buena correlación entre IgA anti-tTG
e
IgA EmA y se considera que esta nueva técnica será útil para el
estudio
poblacional.
Los otros autoanticuerpos son los antirreticulina (ARA IgA), nos
usados que los anteriores y que actuarían sobre un material amorfo
(escleroproteína)
que rodea las fibras de colágeno subepiteliales. Se investigan
por
IFI en cortes de hígado, estómago y riñón de rata. Tienen baja
sensibilidad
(36
%) pero una especificidad del 100 %. Cuando es positivo y la biopsia
intestinal
no
muestra alteraciones evidentes, debe considerarse la posible existencia
de
una EC latente, y que los controles a largo plazo podrían demostrar el
desarrollo
de
la atrofia vellositaria. Los autoanticuerpos antiyeyuno (JAB) son del
tipo
IgA
y se estudian por IFI en tejido yeyunal fetal humano y de conejo o de
mono.
Tienen
alta sensibilidad y especificidad (alrededor del 95 al 100 %) aunque su
uso
está poco difundido. Debe tenerse en cuenta que alrededor del 1 al 3 %
de los
celíacos
presentan una deficiencia selectiva de IgA por lo cual los anticuerpos
de
esa
clase pueden ser negativosy es útil incluir anticuerpos de la clase IgG
o dosar
la
IgA sérica al mismo tiempo. Cuando los anticuerpos son negativos y la
biopsia
es
compatible con EC que no responde a la dieta sin gluten, debe
sospecharse
la
posibilidad de un linfoma intestinal1, 18, 19.
La
biopsia intestinal. Hasta
hace algunos años el diagnóstico de la EC requer
ía
cumplir estrictamente con los criterios propuestos por ESPGAN (European
Society
for Pediatric Gastroenterology; Interlaken, 1969), que exigían después
de
comprobar por medio de la biopsia de las lesiones yeyunales el
cumplimiento
de
la dieta sin gluten durante 1 a 2 años, para evaluar entonces con la
biopsia la
evolución
de la mucosa. En caso de normalización, se reintroducía el trigo en la
dieta
(desafío) y al cabo de unos meses se comprobaba la recaída histológica14.
Actualmente,
esto se halla limitado a niños pequeños que presentan dudas
diagnósticas,
pues hay algunas otras causas de atrofia vellositaria (enteropatía
por
sensibilidad a la leche de vaca y a las proteínas de soja,
gastroenteritis y
síndrome
posgastroenteritis, giardiasis, enteropatía autoinmune, esprue
tropical,
malnutrición
proteica e hipogammaglobulinemia adquirida). El objeto del desaf
ío
es no rotular los niños de por vida equivocadamente como celíacos. Sin
embargo,
la
respuesta a la dieta sin gluten, evaluada con los dosajes periódicos de
los
anticuerpos séricos, y del estado nutricional, permiten eludir
actualmente
estas
etapas diagnósticas exigidas por ESPGAN1.
Desde
el advenimiento de la fibroendoscopia alta, se realizan las biopsias
intestinales
a nivel del duodeno distal, lo cual permite una primera impresión
ocular,
que en los observadores experimentados sugiere el estado de la mucosa.
Debido
a que la biopsia obtenida con la pinza es más pequeña que la provista
por
la cápsula peroral, deben usarse pinzas más grandes para una mejor
obtenci
ón
de material, que permite una orientación adecuada de la muestra. La
sencillez
de
su realización, el mayor número de muestras que pueden obtenerse y la
aceptación
de los pacientes al procedimiento hacen que este método sea un
verdadero
avance
en el diagnóstico de la EC1, 15. La biopsia de control puede repetir
se
a los varios meses, pero el desafío no se realiza en la actualidad sino
excepcionalmente
en
caso de dudas de diagnóstico. La biopsia intestinal sigue constituyendo
la
regla de oro del diagnóstico.
Diagnóstico
histopatológico.
Las
descripciones clásicas de la histopatología
de
la EC corresponden a diversos grados de atrofia vellositaria, en la que
los
enterocitos
presentan alteraciones del ribete en cepillo, se hacen cuboides o
escamoides,
aumenta su basofilia, disminuye su contenido enzimático, los núcleos
son hipercromáticos y pierden la ubicación basal. Inversamente, las
criptas
se
elongan, aumenta el número de mitosis y el corion incrementa su
celularidad.
Desde
las primeras observaciones se estableció que los linfocitos
intraepiteliales
(LIE)
aumentaban su proporción con respecto a los enterocitos (que
normalmente
es
menor del 16 %) y llegaban a alrededor del 60 %. Si se trata de una
atrofia
severa
(grado 4), esa población de LIE en números absolutos disminuye con
respecto
a los LIE de las criptas, cuya proporción se mantiene elevada. La dieta
exenta
de gluten reduce el número de LIE, aunque generalmente no llega a las
cifras normales. Desde el punto de vista inmunológico, el 80 al 90 % de los
LIE
son
CD8+ con actividad killer
citolítica
y secretoria de citoquinas proinflamatorias,
como
IL-1 beta y IL-6, cuyos niveles se elevan en la EC, mientras que IL-1RA
(antagonista
del receptor de IL-1) se mantiene a nivel normal. En cambio en la
lámina
propia predominan los CD4+ que son células de memoria con receptores
de
interleuquina2, 16.
Otra
comprobación es el aumento de la actividad mitótica de los LIE, cuya
proporción
normal es de 0,2 % y que alcanza al 0,78 % en los celíacos sin
tratamiento
o
durante el desafío y en la dermatitis herpetiforme (DH). La exclusión
del
gluten induce la disminución de las mitosis a proporciones normales.
Estos
hallazgos
no son específicos, ya que el aumento puede observarse en el esprue
tropical,
en la diarrea idiopática infantil, en la giardiasis y en la
intolerancia a la
leche
de vaca17.
Los
LIE con receptores de membrana gamma/delta y alfa/beta. Un
adelanto
fundamental
por su alta especificidad ha sido la caracterización de los receptores
de
membrana de los LIE que reconocen a través de sus cadenas
polipeptídicas
a los antígenos presentes, siempre que estén ligados a moléculas
HLA
clase I o II. Existen dos subclases de LIE según qué expresen
receptores
alfa/beta
(á/â)
o gamma/delta (ã/ä),
cuya proporción en personas normales es de
90
y 10 %, respectivamente. A diferencia de los LIE á/â,
los ã/ä
se asocian a los
marcadores
genéticos de susceptibilidad para la EC: DR3, DQ4 y DQB. Existe,
por
lo tanto, una relación directa entre esos genes y la presencia de los
LIE con
receptores ã/ä.
En la EC su incremento con relación a los a/b es un hallazgo
constante,
sea cual fuere su forma clínica: activa, quiescente, silente o latente.
Se
ha demostrado, además, que en el 30 % al 40 % de los parientes directos de
los
celíacos
y en la DH la proporción de los LIE ã/ä
también está
aumentada. Pese a
que
la supresión del gluten de la dieta revierte las alteraciones de la
mucosa, los
LIE ã/ä
permanecen en
una proporción mayor que la normal, lo cual sugiere que
pueden
constituir un factor decisivo en el diagnóstico y en la reaparición de
las
lesiones
ante la reintroducción de la noxa. Este nuevo aporte al diagnóstico y
al conocimiento
de la patogenia es muy importante, ya que esta subclase de LIE
con
receptores ã/ä
está en
proporciones normales en otras patologías diferentes
de
la EC que cursan con lesiones atrofiantes: esprue tropical, intolerancia
a la
soja,
a las proteínas de la leche y otras. El hallazgo del incremento de los
LIE
ã/ä
en sujetos
aparentemente sanos con mucosa normal corresponde a celíacos
latentes
o potenciales, ya que está asociado, como dijimos antes, a los
marcadores
genéticos
de susceptibilidad a la EC. Es evidente que la respuesta inmunológica
mediada
por células al contacto con el gluten a nivel de la mucosa intestinal,
es
el
hecho central en la patogénesis de la EC19.
El
desafío rectal.
Se ha observado que la mucosa rectal de los celíacos no
presenta
características diferentes de la mucosa de los controles sanos, pero
que
la
instilación local de gluten crudo en solución salina determina en los
celíacos
tratados
o sin tratar un aumento significativo de los LIE, y que paradójicamente
en
los controles sanos se produce una reducción de éstos. Puede
considerarse a
esta
prueba de utilidad para conformar el diagnóstico de EC, aunque será
necesario
acumular
nuevas experiencias en sanos y enfermos celíacos, y con otras patolog
ías1.
El
clearance de á-1
antitripsina. Numerosas
afecciones inducen pérdidas
proteicas
a través del tubo digestivo, entre las cuales figuran la EC, las
enfermedades
inflamatorias
intestinales, la linfagiectasia intestinal, la alergia a la leche
de
vaca, la gastroenteritis eosinofílica y los cánceres de colon. En la
EC las
pérdidas
de á-1
antitripsina se correlacionan con la extensión y el grado de las
lesiones.
Por lo tanto, su aplicación constituye un recurso diagnóstico
importante.
Se
trata de una glicoproteína sintetizada en el hígado que no es
hidrolizada
por
las enzimas digestivas y que, por lo tanto, no se desnaturaliza en el
tracto
intestinal. Actualmente, su evaluación se hace mediante el clearance de la
proteína
(sobre la muestra del material fecal de 48 horas y su relación con la
concentraci
ón
en sangre). El valor normal es de 16 ml/24horas, cifra que se eleva de
acuerdo
con
la intensidad y la extensión de las lesiones, y permite, además, el
control
periódico
del cumplimiento de la dieta20.
Permeabilidad
intestinal: prueba de la sacarosa. La
permeabilidad normal
de
la pared intestinal al paso de determinadas moléculas constituye un mecanismo
de protección trascendente que puede alterarse a raíz de padecimientos
digestivos
y extradigestivos y por la acción de diversas drogas. La evaluación de
esta
función ha sido motivo de numerosos estudios utilizando sustancias que
pueden
medirse en la orina de acuerdo con su paso a través de la mucosa
intestinal.
Tales
sustancias son la lactulosa-rahamnosa, lactulosa-manitol, EDTA.Cr
51
y últimamente la sacarosa.
Esta
prueba fue ensayada en nuestro país usando 100 g de sacarosa disueltos
en
450 g de agua y midiendo su concentración en la orina recogida durante
las 5
horas
posteriores a su ingestión. Los resultados en los controles
correspondieron
a la eliminación de 180 mg contra 586 ± 75 mg en los celíacos con dieta
que
contenía
gluten, y de 236 ± 50 mg después de 2 meses de tratamiento. La prueba
es simple, no invasiva y bien aceptada, permite evaluar el grado de
permeabilidad
anormal
y determinar la respuesta o controlar el cumplimiento de la dieta
libre
de gluten21.
Enfermedad
celíaca y neoplasias
La
aparición de neoplasias en la EC y en la DH es mayor que en la población
general.
Sus mecanismos no son suficientemente conocidos, aunque existe una
predisposición
genética y se sabe que ciertas aberraciones cromosómicas activar
ían
oncogenes inductores de transformación maligna celular. El 50 % de los
tumores
son
linfomas de células T, antes denominados histiocitosis maligna. La otra
mitad
corresponde a carcinomas, entre los cuales tienen cierta preponderancia
los
de esófago, faringe e intestino delgado, aunque pueden darse en otros órganos
e
incluso
ser extradigestivos. Se ha demostrado que 1 de cada 20 celíacos podría
desarrollar
un linfoma dentro de los primeros 4 años de aparición de la EC, riesgo
que
se eleva con la edad. La aparición del linfoma puede preceder a la
enteropatía,
ser
posterior al diagnóstico de EC aún en tratamiento y con buena
respuesta a la
dieta,
o iniciarse con la enteropatía asociada. El seguimiento clínico
demuestra que
la
aparición del linfoma se acompaña de falta de respuesta al tratamiento
dietético
y
deterioro general o síntomas, abdominales como dolor de tipo cólico.
El diagn
óstico
tardío del linfoma relacionado con la EC empeora el pronóstico, y la
dieta
con
gluten coincide con mayores probabilidades de su aparición.
Desgraciadamente,
no hay elementos de juicio en el laboratorio que aporten
datos
de diagnóstico en etapas tempranas, aunque puede darse la posibilidad
de
observar
en las biopsias ciertas alteraciones histológicas, como las criptas
hipoplásicas,
con agregados histiocitarios o simplemente una imagen típica que
permita
su caracterización, lo cual es infrecuente. La radiología con doble
contraste
y
la TAC pueden ser elementos útiles para detectar zonas afectadas del
intestino
delgado. A veces la laparotomía exploradora es el recurso adecuado1,
22.
Dermatitis
herpetiforme y enfermedad celíaca
La
dermatitis herpetiforme o enfermedad de Duhring es una dermopatía
vesiculosa
y pruriginosa, localizada en rodillas, codos, nalgas y hombros, sobre
zonas
urticarianas y eritematosas, que se caracteriza histopatológicamente
por el
depósito
granular de Ig A y de fibrina y agregados de neutrófilos en las papilas
subepidérmicas.
Actualmente
se la considera, más que una enfermedad asociada, como una
manifestación
cutánea específica de la EC. Se ha comprobado que la DH y la EC
comparten
el haplotipo HLA DQ2. La mayoría de los pacientes presentan los
alelos
HLA .celíacos., DQA 1*0501 y DQB 1* 0201, y los parientes de primer
grado
y los gemelos con DH tienen alta probabilidad de expresarse como celíacos.
Cabe
destacar que los anticuerpos antigliadina, antiendomisio y
antirreticulina
son
positivos en la DH, y que las alteraciones histopatológicas del
intestino delgado,
aun
cuando pueden ser en parches, no se diferencian de las de la EC,
inclusive
con un patrón similar respecto del incremento de los LIE ã/ä
con respecto
a
los á/â,
considerados un signo específico. Asimismo, la posibilidad de
aparición
de enfermedades malignas está incrementada con respecto a la poblaci
ón
general, pero coincide con el de la EC. Un estudio realizado en Tampere
(Finlandia)
sobre 305 adultos con DH y 383 con EC, entre los años 1970 y 1992,
cuyo
objetivo era comparar la frecuencia de lesiones malignas en ambas
patolog
ías,
entre sí y con respecto a la población general, demostró que 13 (4,3
%) de
los
pacientes con DH y 13 (3,4 %) de los celíacos desarrollaron tumores
malignos,
aunque
la sobrevida de los pacientes que cumplían dieta sin gluten fue similar
a
la de la población general. En la DH hubo predominancia de linfomas no
Hodgkin
(4 casos) 3 de los cuales observaban la dieta desde menos de 5 años
atrás,
lo cual se concidera como un período de protección probablemente
insuficiente.
Esta
comprobación implica un riesgo 10 veces mayor que el de la poblaci
ón
general de padecer linfoma no Hodgkin22.
Conclusiones
Los
avances en el conocimiento de la EC han ampliado su ubicación y
trascendencia
dentro
de la clínica al vincularla a través de factores genéticos,
inmunológicos
o aun indeterminados a una amplia gama de procesos patológicos
cuya
mutua relación era desconocida hasta hace poco. Asimismo, a su expresi
ón
clínica clásica, tal como figura en los libros de texto, refiriéndose
casi exclusivamente
a
su aparición en niños o jóvenes, se agregan ahora las formas
monosintomáticas
u oligosintomáticas, silentes u ocultas, latentes y potenciales,
que
obligan al médico a tenerlas en cuenta e investigarlas oportunamente en
cualquier
edad de la vida. Los adelantos en el diagnóstico práctico se basan en
primer
lugar en la posibilidad de utilizar marcadores séricos, como los
anticuerpos
de
distintos tipos, que permiten un rastreo de todos aquellos casos sintomáticos
o
no, en que la EC pueda estar presente. Por otro lado, los marcadores
facilitan el
control
evolutivo de la enfermedad y el cumplimiento de la dieta libre de
gluten.
En
segundo lugar, la obtención de biopsias en el duodeno distal a través
del
fibroscopio
permite obtener material suficiente para el diagnóstico histopatológico
con
mucha precisión, sobre todo si se evalúan las características de los
LIE.
Otros
métodos, como el estudio de la permeabilidad intestinal, el desafío
rectal y
el
clearance de á1-antitripsina,
si bien constituyen un aporte más, no son imprescindibles
en
la práctica corriente. Los estudios genéticos y del fluido intestinal,
que
obviamente no están al alcance de la práctica diaria, permitirán
correlacionar
en
el futuro ciertas patologías concomitantes y detectar además a los celíacos
potenciales.
Ha quedado bien establecido la importancia de la EC como riesgo
para
el desarrollo de la patología neoplásica de localización intestinal o
extraintestinal,
lo cual obliga al seguimiento clínico de los celíacos y al control
estricto
de la dieta exenta de gluten. Finalmente, cabe destacar que la DH es una
expresión
cutánea de la EC, y que su presencia incrementa la posibilidad de la
aparición
de linfoma no Hodgkin y de otros tumores malignos.
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