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Doença
celíaca em um grupo de crianças e adolescentes portadores de diabetes
mellitus tipo 1
Celiac disease in a
group of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus
Katia G. BrandtI, II;
Giselia A.P. SilvaI; Margarida M.C. AntunesII
IDepartamento
Materno Infantil, Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal
de Pernambuco
IIInstituto Materno Infantil de Pernambuco, Recife, PE
Endereço
para correspondência
RESUMO
A prevalência da doença celíaca (DC)
entre os portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é cerca de dez
vezes superior à da população geral. O objetivo do estudo foi
identificar a prevalência da DC em um grupo de crianças e adolescentes
portadores de DM1. Realizado um estudo descritivo do tipo transversal no
Instituto Materno Infantil de Pernambuco. A amostra foi constituída por
19 crianças e adolescentes portadoras de DM1, e a sorologia foi
realizada através da dosagem de anticorpo antitransglutaminase humana (AATghum),
com kits do Laboratório Eurospital. Os indivíduos soropositivos
realizaram biópsia de intestino delgado (BID). No cálculo da prevalência
de DC foi considerado o número de pacientes com sorologia positiva e
alterações histológicas da mucosa do intestino delgado compatíveis
com DC. Quatro pacientes apresentaram sorologia positiva para AATghum,
soroprevalência de 21% (4/19). Destes quatro pacientes, três
realizaram BID e apresentaram aspecto histológico compatível com DC,
levando a uma prevalência de DC neste grupo de 15,8% (3/19). A prevalência
de DC foi elevada, sugerindo que os portadores de DM1 devem ser
conduzidos como um grupo de risco para desenvolver esta doença.
Descritores:
Doença celíaca; Prevalência; Diabetes mellitus tipo I; Crianças e
adolescentes
ABSTRACT
To know the prevalence of celiac disease
(CD) in a group of children and adolescents with type I diabetes
mellitus. A cross sectional study was conducted at the Instituto
Materno Infantil de Pernambuco (IMIP) in March 2000. The sample
consisted of 19 children and adolescents with type I diabetes mellitus
that had the human antitissue transglutaminase antibodies assessed using
kits from the Eurospital Laboratory. In case of positive results it was
realized small intestine biopsy to confirm the diagnosis. For the
calculation of the prevalence of CD it was considered the number of
patients with serum positive histological alterations of the mucous
membrane of the small intestine compatible with CD. Four patients
presented serum positivity for human antitissue transglutaminase
antibodies with a serum prevalence of 21% (4/19). Out of these four
subjects, three who accomplished small intestine biopsy presented
histological alterations compatible with CD. The prevalence of CD in
this group was 15.8% (3/19). The prevalence of CD in this study group
was high, suggesting that those with type I diabetes mellitus should be
led as a group of high risk to develop this disease.
Keywords:
Celiac disease; Prevalence; Type I diabetes mellitus; Children and
adolescents
A DOENÇA CELIACA (DC) é uma enteropatia
autoimune desencadeada pela ingestão do glúten; ocorre em indivíduos
geneticamente predispostos, sendo esta predisposição relacionada ao
sistema HLA (o HLA DQ2 é encontrado em mais de 90% dos celíacos) (1).
Estudos realizados em diversos países
sugerem que a prevalência de DC situa-se em torno de um caso para cada
100 indivíduos (2). Em algumas condições, a prevalência da DC pode
ser ainda maior, como nos familiares de pacientes celíacos, existindo
uma associação estreita entre a DC e doenças autoimunes (2-4).
A maior prevalência de doenças
autoimunes entre os celíacos é atribuída a fatores genéticos em
comum, especialmente antígenos do sistema HLA. É sugerido que o
desenvolvimento da doença autoimune seria uma conseqüência da DC não
controlada, tendo sido observado que quanto maior o tempo de DC sem
tratamento maior a percentagem de indivíduos com doenças autoimunes
(5-7).
O diabetes mellitus tipo I (DM1) é uma
das doenças autoimunes que estão associadas à DC, sendo a prevalência
de DC entre os diabéticos cerca de dez vezes superior à da população
geral (5). Pocecco & Ventura (8) levantam a hipótese que a DC não
controlada predisporia o paciente a desenvolver DM1. A lesão da mucosa
intestinal na DC ativa permitiria a absorção de antígenos anômalos
que induziriam uma resposta imune com produção de auto anticorpos
contra células pancreáticas em indivíduos já geneticamente
predispostos a DM1 (8,9).
Barera e cols. (10), em estudo
prospectivo, encontraram resultados discordantes ao constatar a existência
de casos de DC que tiveram início após o diabetes instalado. Duzentos
e setenta e quatro diabéticos foram rastreados anualmente para DC através
de testes sorológicos, do momento do diagnóstico até seis anos de
acompanhamento. No momento do diagnóstico do diabetes, 5,5%
apresentaram sorologia positiva para DC e, dentro de quatro anos de
acompanhamento, outros 4,4% positivaram a sorologia para DC.
A triagem inicial deve ser realizada
através dos testes sorológicos disponíveis (11). O anticorpo
anti-gliadina (AAG), primeiro teste sorológico comercializado, avalia
anticorpos da classe IgA e IgG e, apesar de apresentar sensibilidade e
especificidade inferiores aos anticorpos anti-endomíseo (AAE) e
anti-transglutaminase tecidual humana (AATGt hum), é o marcador sorológico
mais útil nas crianças abaixo de dois anos, e tem a qualidade de, ao
mensurar a fração IgG, poder identificar celíacos mesmo na deficiência
de IgA (existe uma associação significativa de DC com deficiência de
IgA) (1,2,4).
O anticorpo antiendomíseo foi o segundo
teste sorológico estabelecido para DC, apresenta sensibilidade entre 85
e 98% e especificidade entre 97% e 100%, só avalia a fração IgA,
podendo ser falso negativo na deficiência de IgA (é prudente realizar
concomitantemente uma dosagem de IgA ou o AAG) (1,2,11). A pesquisa do
anticorpo antitransglutaminase é de introdução mais recente;
inicialmente, utilizava-se como substrato a enzima obtida de guinea
pig, tendo sido posteriormente clonada a enzima humana.
Recentemente, vem sendo relatado que a pesquisa do AATt hum tem
sensibilidade ainda superior ao AAE com especificidade semelhante
(12,13).
Embora a sorologia seja considerada um
grande avanço na investigação de casos suspeitos de DC,
principalmente aqueles pouco sintomáticos e nos grupos de risco como os
diabéticos, o indivíduo só deverá ser considerado celíaco uma vez
realizada biópsia de intestino delgado, que deverá evidenciar alterações
histológicas que confirmem o diagnóstico da doença, não podendo o
diagnóstico ser estabelecido baseado apenas na sorologia positiva
(11,13).
Apesar da relação da DC com o DM1 já
ter sido bastante estudada e documentada nos países europeus, no Brasil
os estudos são escassos e ainda não é rotina a investigação para DC
entre os portadores de DM1. O nosso objetivo é conhecer a prevalência
da doença celíaca em um grupo de crianças e adolescentes portadores
de diabetes mellitus tipo 1 (DM1).
MATERIAL E MÉTODOS
O estudo foi realizado no Instituto
Materno Infantil de Pernambuco (IMIP), instituição filantrópica que
oferece atendimento médico na área de pediatria geral e especialidades
pediátricas. Possui Serviço de Endocrinologia, centro de referência
no estado de Pernambuco, com cerca de 150 pacientes portadores de
diabetes tipo I registrados.
No mês de março de 2000, foram
investigados, através de sorologia específica para DC, os pacientes
portadores de DM1 encaminhados para realização de exames laboratoriais
de seguimento no Laboratório Central/IMIP, após autorização do
responsável. O sangue ficou armazenado num freezer a -20°C,
tendo sido as sorologias realizadas no laboratório do IMIP sob supervisão
de um profissional de nível superior, treinado em testes sorológicos
para DC, pertencente à Universidade de Trieste, Itália.
O desenho do estudo foi descritivo,
exploratório, com o objetivo de se estimar a prevalência para DC em 19
pacientes e, a partir do resultado, tornar a triagem para DC rotineira
para os pacientes portadores de DM1 no serviço.
Realizou-se pesquisa do anticorpo anti
transglutaminase humana (AATt hum) utilizando-se kits do Laboratório
Eurospital doados pela Universidade de Trieste. Seguiram-se as orientações
técnicas anteriormente descritas (14). As crianças e adolescentes com
sorologia positiva foram convocadas para esclarecimento e indicada a biópsia
de intestino delgado (BID). A BID foi realizada através de endoscopia
no Setor de Endoscopia/IMIP, e o estudo histopatológico das biópsias
realizado no Setor de Patologia/IMIP. Os prontuários dos pacientes
positivos foram revisados para coleta das informações clínicas.
Estes pacientes constituem um sub-grupo
de um projeto maior que tem como objetivo investigar a soroprevalência
da DC em crianças e adolescentes em diversas situações clínicas. Foi
aprovado pela Comissão de Ética e Pesquisa em Seres Humanos do IMIP.
RESULTADOS
A sorologia (AATg-humana) foi positiva em
21% (4/19) dos pacientes, três concordaram com a realização da BID.
Dois adolescentes apresentaram alterações histológicas compatíveis
com padrão celíaco clássico (atrofia total das vilosidades) e uma
criança apresentava atrofia moderada das vilosidades, levando a uma
prevalência mínima de DC, neste grupo, de 15,8% (3/19).
Nos prontuários revisados, não foram
encontrados relatos de manifestações digestivas atribuíveis à DC,
porém, por ocasião da consulta no ambulatório da gastroenterologia
quando os dados foram revisados, três pacientes relataram queixas do
aparelho digestivo (dor abdominal e distensão). As informações clínicas
e laboratoriais estão sumarizadas no quadro
1.
DISCUSSÃO
A soroprevalência para DC no grupo
estudado foi alta, bem maior do que a descrita para a população geral
e semelhante à relatada para os portadores de DM1 em diferentes partes
do mundo.
No IMIP, estudo realizado com crianças e
adolescentes atendidos pela primeira vez no ambulatório de pediatria
geral encontrou uma soroprevalência para DC, medida através da dosagem
dos anticorpos anti-endomíseo e anti-transglutaminase tecidual humana,
de 1,8% (15/832) (14). Nos portadores de DM1 do presente estudo,
realizado na mesma instituição, a soroprevalência da DC foi de 21%
(4/19), ou seja, cerca de doze vezes maior.
Levantamento bibliográfico realizado nas
bases de informação Medline e Lilacs, abrangendo os últimos 20 anos,
não identificou artigo sobre a prevalência de DC entre os portadores
de DM1 no Brasil. Foram encontrados apenas relatos de casos onde o diagnóstico
de DC foi levantado baseado na presença de manifestações clínicas
possivelmente atribuídas à DC associado a quadro de DM1 de difícil
controle (15,16).
A partir do conhecimento da associação
entre DC e outras doenças autoimunes, vem sendo advogada a realização
da triagem sorológica para DC entre portadores de DM1, tireoidite,
dermatite herpertiforme, síndrome de Sjogren, artrite reumatóide. Isso
tem permitido a identificação da DC em indivíduos assintomáticos no
tocante ao tubo digestivo (1).
Aktay e cols. (17), em Wisconsin, Estados
Unidos, investigaram 218 diabéticos entre quatro e 21 anos de idade,
tendo encontrado 7,7% de indivíduos com sorologia positiva para AAE. A
maioria (70%) das crianças era assintomática. No estudo prospectivo de
Barera e cols. (10), dos 16 pacientes com confirmação histológica de
DC, apenas dois tinham sintomatologia digestiva.
No presente estudo, três pacientes
apresentavam manifestações digestivas que não tinham sido valorizadas
(dos quais um apresentava Tireoidite de Hashimoto – condição
autoimune associada à DC – e outro apresentava baixa estatura).
Diversos autores (1,2,4,18) enfatizam que não se deve aguardar
manifestações exuberantes de DC para que o diagnóstico seja cogitado,
o "não pensar" nesta possibilidade diagnóstica diante de
quadros poucos sintomáticos é uma das principais causas de subdiagnóstico.
Conforme observação de Book (11), a maioria dos pacientes com DM1 e DC
tem pouco ou nenhum sintoma relacionado à má absorção; quando os
sintomas gastrointestinais estão presentes, eles freqüentemente são
leves e por vezes só referidos retrospectivamente.
Baseado no risco de desenvolvimento
posterior da DC, conforme observado no estudo de Barera (10) em diabéticos
inicialmente com sorologia negativa, recomenda-se que os testes sorológicos
sejam repetidos anualmente. Existem evidências de um maior risco de
instalação da DC nos primeiros anos após o diagnóstico do DM1 (18).
O paciente que apresentar sorologia positiva e a BID não evidenciar
padrão celíaco deve ser acompanhado e a BID repetida diante da
possibilidade de tratar-se de um celíaco em potencial (11,19). No
estudo de Aktay e cols. (17), um indivíduo com sorologia positiva e BID
inicialmente normal após dois anos passou a apresentar atrofia total
das vilosidades.
Segundo os critérios vigentes e
recomendados pela Sociedade Européia de Gastroenterologia Pediátrica e
Nutrição (ESPGAN) (20), é considerado indispensável para o diagnóstico
definitivo de DC que o indivíduo apresente ao menos uma BID
evidenciando alterações histológicas características, e que
apresente remissão clínica clara da sintomatologia quando em dieta
isenta de glúten. A gravidade e a extensão das anormalidades histológicas
podem variar grandemente (1) e a sorologia, quando positiva, reforça o
diagnóstico (21). Nos indivíduos sem as lesões histopatológicas
características ou naqueles impossibilitados de avaliar a resposta clínica,
deverá ser realizado procedimento de investigação considerado clássico,
que comprove de forma indiscutível a correlação das alterações
histológicas com o glúten (20).
No presente estudo, uma criança
apresentou BID com aspecto histológico com atrofia parcial e não total
das vilosidades; ainda assim, como apresentou sorologia positiva e
pertence a um grupo de risco, está sendo conduzida como celíaca
devendo completar, posteriormente, os passos do critério diagnóstico
clássico.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de DC,
o paciente deverá ser colocado em dieta isenta de glúten para toda
vida. É compreensível que a dupla restrição dietética nos
portadores de DM1 seja difícil de manter. Se o indivíduo é assintomático
ou pouco sintomático em relação à DC, qual a vantagem de se submeter
a tão difícil restrição alimentar?
Pesquisadores já procuraram avaliar a
influência do diagnóstico e controle da DC sobre a evolução do
paciente diabético (21,22). Mohn e cols. (21) acompanharam 16 crianças
portadoras de DM1 e que preencheram os critérios para o diagnóstico de
DC, e compararam a 26 controles (crianças diabéticas sem DC). Os
autores constataram a ocorrência, nos pacientes portadores das duas
doenças, de um maior risco de episódios de hipoglicemia nos seis meses
antes até seis meses após o diagnóstico de DC. Após seis meses de
dieta livre de glúten, não foram observadas diferenças no risco de
episódios de hipoglicemia. Outro estudo de caso-controle, realizado na
Austrália, que avaliou o crescimento e o controle do diabetes, não
observou diferenças em relação ao controle da doença e parâmetros
como peso, altura e índice de massa corporal (22).
Independente da influência imediata que
este diagnóstico possa trazer, sabe-se que todo paciente celíaco não
tratado apresenta um risco maior de morbimortalidade. Entre essas conseqüências,
são citadas baixa estatura, problemas de reprodução e infertilidade,
doenças ósseas como osteoporose e osteomalácia, distúrbios neurológicos
e psiquiátricos, doenças auto-imunes como a diabete e a doença
autoimune da tireóide (23). Mais preocupante é a associação da
persistência da DC em atividade com o risco de desenvolver doenças
malignas, principalmente linfoma de intestino (24). Baseado nas evidências
que demonstram estarem os pacientes celíacos não tratados em maior
risco de sofrer agravos, e por vezes irreversíveis, à saúde,
recomenda-se firmemente que sejam colocados em dieta isenta de glúten
uma vez confirmado o diagnóstico (1,4,25).
Os dados obtidos devem ser considerados
como um estudo piloto, e a confirmação desses achados, em uma amostra
significativa da população de crianças e adolescentes portadoras de
DM1, se faz necessária. Os resultados observados sugerem fortemente que
os portadores de DM1 devem ser conduzidos como um grupo de risco para
desenvolver DC, corroborando dados da literatura, e que a realização
periódica da sorologia nos portadores de DM1 deve ser feita,
independente da presença de manifestações clínicas.
É necessário que se realize estudos de
prevalência de DC em portadores de DM1 no Brasil para que seja possível
identificar a dimensão do problema. Apesar das limitações deste
estudo, os achados alertam para o grande número de crianças e
adolescentes portadores de DM1 que estão sendo subdiagnosticados e,
portanto, sendo privados de uma melhor condição de saúde.
AGRADECIMENTOS
Agradecimento ao pessoal do Laboratório
do IMIP, em especial à Josemar pelo cuidado e empenho na realização
desta pesquisa, à Dra. Maria Eduarda Faria, que realizou de forma
prestativa as endoscopias, à Dra. Adriana Ferreira, que realizou o
estudo histológico das biópsias, e aos Drs. Alessando Ventura e Chiara
Trevisol, da Universidade de Triestre, que tornaram possivel a realização
das sorologias.
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