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Alterações
hepáticas na doença celíaca
Rita
Franca 1
Daniel
R. Diniz-Santos 1
Daniel
Simões May 2
Thais
Lima Saback 2
Luciana
Rodrigues Silva 3
Resumo
O
envolvimento do fígado tem sido freqüentemente descrito em pacientes celíacos.
Condições como hipertransaminasemia, que retorna a valores normais após
a dieta isenta de glúten, doenças hepáticas de origem auto-imune e
outras doenças crônicas do fígado, sobretudo a hepatite crônica pelo vírus
C, estão associadas com a doença celíaca. O objetivo deste
artigo é discutir as relações
recentemente evidenciadas na literatura entre essa enteropatia glúten-sensível
e os tipos de alterações hepáticas.
Palavras-chave:
Doença
celíaca, hepatite auto-imune, hipertransaminasemia .
1
Doutorando.
Programa de Pós-graduação em Medicina e Saúde. Faculdade de Medicina -
UFBA. Salvador - BA
2
Acadêmico.
Curso de Graduação em Medicina. Faculdade de Medicina - UFBA. Salvador -
BA
3
Professora
Titular de Pediatria. Chefe do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica -
Faculdade de Medicina - UFBA. Salvador - BA
Correspondência
para / Correspondence to:
Rita
Franca.
Rua
Macapá 461/701 - Ondina.
40.170
-150 Salvador – Bahia - Brasil.
Tel:
(71) 3237-1472
Fax:
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rcfmelo@yahoo.com.br
INTRODUÇÃO
Um
grande número de pacientes adultos e crianças com Doença Celíaca (DC)
apresenta alterações hepáticas. O envolvimento do fígado em pacientes
celíacos pode ser demonstrado de várias formas; pode haver
hipertransaminasemia, que retorna, a valores normais após a dieta isenta
de glúten, alterações que configuram uma doença hepática de origem
auto-imune, bem como associação com outras doenças crônicas do fígado.
Este estudo faz uma revisão dos aspectos descritos até o momento e da
patogênese nesses tipos de envolvimento do fígado que podem ocorrer na
DC. Em 1990, a partir da revisão dos critérios diagnósticos atualizados
para Doença celíaca, estabelecidos pela ESPGAN (Sociedade Européia de
Gastroenterologia Pediátrica e Nutrição), adotou-se uma abordagem prática
e sistematizada para o diagnóstico da doença celíaca. São considerados
indispensáveis para o diagnóstico da DC os achados de alterações
características
na
mucosa intestinal em, no mínimo, um espécime de biópsia, achados esses
que devem estar associados à presença de marcadores sorológicos
positivos, havendo, na evolução do paciente, remissão clínica dos
sintomas e negativação da sorologia, quando instituída a dieta isenta
de glúten.
A
Doença Celíaca apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas,
o que torna o seu diagnóstico um desafio em muitas situações. As formas
clássicas, consideradas estágios avançados dessa condição, são cada
vez mais raras na Europa, tendo sido demonstrado, nos estudos de
“screening” populacional, que a
maioria dos indivíduos portadores dessa patologia apresenta sintomas
sutis e inespecíficos. 1
Grandes
avanços com os estudos populacionais e com o desenvolvimento dos
marcadores sorológicos, tais como os anticorpos antiendomísio,
antigliadina e transglutaminase, permitiram a triagem e o diagnóstico
precoce dessa enteropatia conseqüente à exposição ao glúten, muito
embora a confirmação desse diagnóstico ainda necessite dos achados
histológicos característicos da biópsia do intestino. Nas formas
potenciais e iniciais da doença,
os
indivíduos podem apresentar marcadores sorológicos compatíveis com a
patologia, porém sem alterações na mucosa intestinal na vigência
de
consumo do glúten, o que, no futuro evolui para o desenvolvimento das
alterações histológicas compatíveis com a doença.
O estudo
realizado por Sbarbati e colaboradores3
em 2003
vem a confirmar essa possibilidade: quando
eles
estudaram esses pacientes potenciais, evidenciaram a possibilidade de
detectar alterações mínimas da DC na mucosa intestinal por
microscopia
eletrônica, não são observadas à luz do microscópio convencional.
O
panorama epidemiológico da DC mudou de modo significativo através dos
estudos populacionais, ao se demonstrar que a doença celíaca representa
uma condição de elevada freqüência4,5,
sendo cada vez mais importante identificar os pacientes com manifestações
iniciais ou aqueles assintomáticos. A DC deve ser investigada em
familiares de portadores dessa condição, em pacientes hepatopatas e diabéticos,
naqueles com anemia não responsiva ao ferro, em pacientes com alterações
do esmalte dentário e naqueles com manifestações psiquiátricas.
Apenas
10% a 20% dos pacientes apresentam a doença clínica com sintomas clássicos,
e a maioria apresenta a doença silenciosa ou oligossintomática. Desde
1980, a maior preocupação tem sido o risco potencial descrito para
malignidade nos pacientes com DC, principalmente
o
Linfoma de Hodgkin. Vários estudos recentes, feitos com populações mais
numerosas, têm demonstrado que o risco de desenvolver doenças malignas
passa a ser igual ao da população geral após a introdução da dieta
isenta de glúten. Considerando o impacto significativo dessa dieta em
termos de custo e de qualidade de vida, tem sido argumentado por alguns
autores que pacientes assintomáticos com Doença Celíaca devem ser
tratados.
Uma
grande variedade de lesões hepáticas, particularmente do tipo inflamatória,
tem
sido
descrita em pacientes com Doença Celíaca. Mais raramente, outras lesões
do fígado, como esteatose, cirrose e carcinoma hepatocelular, foram
descritas
em biópsias hepáticas de crianças e adultos com DC, à época do diagnóstico.
7 As
possibilidades de envolvimento hepático na doença celíaca são
apresentadas a seguir.
Hipertransaminasemia
O
comprometimento reversível do fígado e de gravidade variável é bem
conhecido em adultos e crianças durante a fase ativa da Doença Celíaca.
Um distúrbio moderado da função hepática, caracterizado por elevação
de
aminotransferases
(aspartato aminotransferase- AST e alanina aminotransferase-ALT) com
bilirrubinas e gamaglutamiltransferase normais, foi observado em 42% dos
adultos e 54% das crianças.
Um estudo
realizado em crianças demonstrou
que
a lesão hepática ocorre não somente com a intolerância ao glúten, mas
também com intolerância a outras proteínas alimentares, especialmente
quando há lesões moderadas ou graves da mucosa intestinal. Esses achados
favorecem a hipótese de que a lesão hepática, na Doença Celíaca, está
associada com a lesão
da
mucosa intestinal e pode ser causada não somente por reações imunes,
mas também por substâncias tóxicas endógenas ou exógenas, absorvidas
pelo intestino. É possível, também, que a lesão hepática ocorra
secundariamente à desnutrição geral ou específica.
Essa situação
tem levado alguns autores a estudar a possibilidade de tratamento que
envolve o restabelecimento
da
mucosa intestinal, a fim de melhorar as alterações hepáticas.
Na
maioria dos pacientes, as enzimas hepáticas normalizam dentro de 12 meses
de exclusão do glúten na dieta; a persistência desses níveis de
aminotransferases alterados, após a introdução da dieta específica,
necessitam, contudo, de investigação, devido à presença de lesões hepáticas
relacionadas a infecções virais ou doença auto-imune sistêmica.
Nos
casos que se tem realizado a biópsia hepática, as alterações histológicas
são leves e inespecíficas, com hiperplasia das células de Kupffer,
infiltrado de células mononucleares, esteatose e fibrose discreta.
Doença
hepática auto-imune
Em
adultos, recentemente, foi descrita uma prevalência elevada da Doença
Celíaca associada às doenças auto-imunes dos ductos biliares, como a
cirrose biliar primária, colangite auto-imune e colangite esclerosante
primária. A prevalência de cirrose biliar primária varia de 0,17% a 3%
em pacientes celíacos, e entre 2% e 7% dos pacientes com DC podem ser
afetados por cirrose biliar primária. Em crianças, casos esporádicos de
Hepatite auto-imune ou de colangite esclerosante têm sido descritos em
associação com essa doença.
A
associação entre Cirrose Biliar Primária e DC foi inicialmente descrita
por Logan e colaboradores em 4 pacientes. Eles enfatizaram a importância
de se reconhecer que essas duas afecções podem ocorrer simultaneamente e
que
a
perda ponderal, nesses pacientes, pode não ser por esteatorréia secundária
à redução da secreção de ácidos biliares, e sim pela enteropatia
glúten-sensível.
19 Existe
uma relação entre Doença Celíaca e os genes de histocompatibilidade,
especialmente os fenótipos HLA B8, HLA DR3, HLA
DR7
e DQW2. Numerosas doenças têm sido descritas em associação com DC, e a
maioria delas é de origem auto-imune, associadas com alguns haplótipos
dessa enteropatia. 20
A Hepatite
auto-imune (HAI) e a Doença Celíaca com freqüência compartilham haplótipos
HLA semelhantes (HLA DR3-DQ2 ou DR4-DQ8). A
HAI parece ser um fator de risco para o desenvolvimento de DC e
vice-versa.
A
prevalência
de DC em pacientes com HAI varia de 4% no tipo 1 a 8% no tipo 2.
Volta e
colaboradores estudaram 181 pacientes adultos e pediátricos com hepatite
auto-imune e encontraram oito pacientes (4%) com anticorpo antiendomísio
positivo do tipo IgA. Cinco desses pacientes apresentaram biópsia de
duodeno com atrofia vilositária subtotal, e três deles sem apresentar
sintomas
gastrointestinais.
22 Em
outro estudo, realizado com 96 crianças portadoras Hepatite auto-imune do
King’s College, em Londres, a prevalência de Doença
Celíaca
foi significativamente elevada de 3,4%. 23
Arvola e
colaboradores, em 2002, descreveram o caso de uma menina de 11 anos com
DC, tireotoxicose e Hepatite auto-imune, apresentando vários familiares
afetados com doença
auto-imune
ou DC.24 Magiore
e Caprai7,
em um estudo de revisão sobre a relação das doenças hepáticas e a
doença celíaca, conclui que:
·Todos os tipos de doenças auto-imunes podem estar associados com a DC, e
a HAI foi a mais freqüentemente encontrada.
·
Todos os subtipos de HAI podem estar associados com a DC Tipo I, Tipo II,
Tipo III, mesmo a forma sem marcadores imunológicos.
·
A deficiência completa de IgA e a presença de infiltrado eosinofílico
no trato portal
são
características dos pacientes com HAI e DC.
·
A re-introdução do glúten na dieta pode associar-se com a recaída das
alterações hepáticas em pacientes sem imunossupressão.
Embora
ainda não esteja estabelecido o impacto da dieta isenta de glúten nas
crianças portadoras de HAI e DC, já foi descrito que a dieta pode
reverter a insuficiência hepática de adultos em vários tipos de doença
crônica do fígado. Tal impacto é difícil de ser avaliado, pois
geralmente
a terapia imunossupressora é iniciada concomitantemente com a dieta
isenta de glúten.
Na Itália,
um estudo realizado por Ventura, Maggazu e Greco em 909 crianças com DC
demonstrou uma prevalência elevada, 1,1%
de
casos com hepatite auto-imune, principalmente naquelas crianças com mais
de 3 anos à época do diagnóstico, e concluiu que o desenvolvimento
dessas doenças auto-imunes em pacientes celíacos está relacionada com o
tempo de exposição ao glúten.
Esses
dados sugerem que o “screening” para Doença Celíaca deve ser
realizado
em pacientes com hepatite crônica atípica, em que se suspeita da origem
auto-imune.
A doença
celíaca pode ser silenciosa e somente ser reconhecida após o diagnóstico
de hepatite auto-imune.
Associação
com doenças infecciosas
Acredita-se
que vírus ou outros agentes infecciosos possam ativar reações imunológicas
e desencadear o fenômeno da autoimunidade. Suspeita-se que a infecção
crônica pelo virús C da hepatite desencadeie uma resposta celular
inflamatória
específica ao HLA-DQ2
ligado à DC
e outras doenças auto-imunes.
Em 2001,
Fine e colaboradores29
demonstraram
que a freqüência de Doença Celíaca na forma sub-clínica era maior nos
pacientes com hepatite crônica pelo vírus C (1,2%), quando comparados
com outros portadores de hepatopatias não auto-imunes (0%) e com indivíduos
sadios (0,4%); interessante foi o fato
de
que o único paciente do grupo controle com DC, durante a avaliação
posterior, foi diagnosticado como portador da infecção pelo vírus da
hepatite C (VHC). Além disso, a associação entre a infecção crônica
pelo VHC e outras doenças auto-imunes extra-hepáticas, como
crioglobulinemia, liquen plano, tireoidite autoimune,
Síndrome
de Sjögren, entre outras, já foi estabelecida. Mais
recentemente, Durante-Mangoni e colaboradores
publicaram
um trabalho que novamente identificou uma freqüência de 1,3% de
pacientes com DC assintomática entre os portadores de infecção crônica
pelo VHC e de 0,4% nos controles sadios. Além disso, esse estudo
demonstrou um papel importante na ativação da DC durante o tratamento
com interferon, no qual sete pacientes tiveram o diagnóstico
de
DC, sendo que seis deles já tinham o diagnóstico antes de iniciar o
tratamento,
embora
fossem assintomáticos. A presença de diarréia, anemia e perda de peso
induzidas pelo tratamento com interferon-alfa está significativamente
associada
com
a presença de anticorpo antitransglutaminase positivo antes do
tratamento.
Assim,
todos os pacientes que desenvolvem sintomas sugestivos de DC devem
realizar sistematicamente a pesquisa desse anticorpo. Naqueles em que o
diagnostico for confirmado, o início da dieta isenta de glúten pode
retardar
ou
evitar a descontinuação do tratamento, fato que parece interferir na
resposta virológica sustentada.
Muitos,
ainda, são os estudos necessários para aprofundar o conhecimento sobre a
doença celíaca e suas relações com as manifestações
extra-intestinais, sobretudo as manifestações hepáticas. O conhecimento
das doenças auto-imunes
seguramente
ampliará as possibilidades de tratamento e prevenção dessas condições,
tais como a doença celíaca, hepatite auto-imune, cirrose biliar primária,
diabetes mellitus, tireoidite, que podem representar um grande leque de
manifestações que talvez sejam desencadeados precocemente na vida, através
de alimentos que lesam a mucosa intestinal.
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