Linfoma cutâneo primário de
células T periférico e doença celíaca
Ana Isabel Duarte Moreira ;
Nuno Menezes ; Paulo Varela ; David
Tente ; Edite Ferreira ; Mário Giesteira
; Joana Pestana ; Armando Baptista
; António Couceiro
Introdução
A
denominação linfomas cutâneos primários designa um conjunto de
linfomas malignos que se manifestam com lesões cutâneas e sem
evidência de envolvimento extracutâneo na altura do
diagnóstico. A sistematização destes linfomas é difícil e por
vezes controversa, existindo basicamente duas classificações:
a da European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) e a da Organização Mundial de Saúde (World
Health Organization-WHO). Após várias reuniões de
consenso, foi possível formular uma classificação conjunta -a
WHO-EORTC dos linfomas cutâneos, publicada em maio de 2005.
Um dos
grupos de linfomas cuja definição era mais controversa, e que
eram classificados de forma divergente nas anteriores
classificações EORTC e WHO, era o grupo dos linfomas cutâneos
de células T (LCCT) excluindo micose fungóide, síndrome de
Sézary e linfomas cutâneos primários CD30. Este grupo,
designado de linfomas citotóxicos, que representa menos de 10%
dos LCCT e tem habitualmente um comportamento agressivo, era
na realidade um grupo muito heterogéneo e no qual se tinham
vindo progressivamente a individualizar novas categorias
diagnósticas. Na nova classificação WHO-EORTC, dentro deste
grupo, definiram-se como entidades com características
clínico-patológicas perfeitamente distintas, o linfoma de
células T subcutâneo tipo paniculite (LCTS) e o linfoma
cutâneo de células NK/T tipo nasal, este último anteriormente
reconhecido apenas na classificação WHO.1,2
Este caso
foi classificado como linfoma cutâneo primário de células T
periférico pelas suas características não permitirem a
inclusão num subtipo de linfoma/leucemia de células T mais bem
definido.
A doença celíaca é um distúrbio
autoimune que origina uma intolerância permanente ao glúten.
Esta proteína encontra-se presente no trigo, centeio, cevada e
aveia.3 A associação entre doença celíaca e
determinados linfomas já há muito está estabelecida, sendo o
linfoma de células T associado a enteropatia o modelo mais bem
estudado. Pode-se mesmo afirmar que este tipo de linfoma é a
principal neoplasia que acomete estes doentes.4 A
doença celíaca é um distúrbio crônico relativamente comum, mas
a relação exata entre esta doença e os outros tipos de linfoma
está longe de ser totalmente compreendida.5
Caso clínico
Doente de 51 anos, sexo feminino, raça
caucasiana, com doença celíaca confirmada há um ano, observada
no Serviço de Otorrinolaringologia do CHVNGaia/Espinho em
junho de 2006 por drenagem purulenta espontânea, abundante,
pelo meato nasal médio direito. A doente esteve sempre
apirética. Apresentava ainda placa eritematosa, dolorosa e
edematosa, de bordos irregulares e mal definidos, com
dimensões de 5x6 cm, com duas áreas centrais crostosas
sugestivas de necrose ao nível da região malar direita,
com cerca de três meses de evolução.
Dado não se
observar melhoria clínica após vários ciclos de antibioterapia,
a doente foi então internada no referido serviço com suspeita
clínica de sinusite maxilar complicada, tendo sido submetida a
duas drenagens cirúrgicas no bloco operatório. A tomografia
computorizada (TC) realizada após a cirurgia mostrou o seio
maxilar direito arejado com discreto espessamento da mucosa. A
parede etmoidal e esfenoidal direita também estava espessada e
observava-se edema das partes moles da hemiface direita. O
estudo anatomopatológico do tecido retirado do seio maxilar
direito não revelou estruturas de natureza neoplásica ou
fúngica (com coloração do PAS), mostrando tratar-se de um
processo inflamatório intenso com supuração e necrose.
O
diagnóstico de doença celíaca tinha então sido confirmado um
ano antes. A doente apresentava diarreia aquosa persistente,
emagrecimento súbito de 10Kg (IMC de 15), fadiga, anemia e
diminuição da densidade mineral óssea confirmada por
osteodensitometria. A endoscopia digestiva alta e a
colonoscopia foram normais, contudo a biopsia da segunda
porção do duodeno mostrou hiperplasia das criptas e atrofia
vilositária total. A serologia da doença celíaca foi
fortemente positiva -IgA antitransglutaminase de 35,3U
(negativa se inferior a 20U) -e a videoendoscopia por cápsula
mostrou alterações típicas de doença celíaca e ulceração no
íleo distal, levantando a hipótese de jejunoileíte ulcerativa
ou doença de Crohn concomitante. Foi instituída dieta sem
glúten e deflazacort 6 mg/dia (0,3 mg/Kg/ dia), com diminuição
da frequência da diarreia e aumento de cerca de 2Kg de peso.
Por
agravamento progressivo da lesão e persistência da má resposta
aos antibióticos instituídos foi pedida colaboração de
Dermatologia.
Na data da nossa observação, a doente
apresentava placa eritemato-violácea de bordos mal definidos
na região malar direita, com edema que se estendia até a
pálpebra superior homolateral e dorso do nariz. No centro da
lesão, duas áreas de necrose com fundo sero-hemático crostoso
e bordos elevados, inflamatórios, mostravam tendência a
confluir.
Efetuou-se biopsia cutânea que revelou
epiderme sem alterações dignas de registo e presença na derme
média e profunda e transição para o tecido celular subcutâneo
de infiltrado perivascular de células mononucleares de tamanho
intermédio, com citoplasma relativamente escasso, mal
delimitado e núcleos umas vezes de contorno irregular com
cromatina grosseira e outras vezes arredondados com cromatina
fina; nucléolos de tamanho pequeno ou intermédio. Observou-se
ainda imagens de penetração e destruição de paredes vasculares
pelas células referidas, bem como áreas focais de necrose. O
estudo histoquímico com os métodos de Ziehl-Neelsen, Grocott e
Gram foi negativo. A marcação imunoistoquímia das células
tumorais foi positiva para CD45, CD3 de superfície e
focalmente para CD4 e CD8, sendo negativa para CD20, CD56,
CD57, CD58 e CD30. A hibridização in situ para o EBER-1
foi negativa e o estudo por PCR revelou rearranjo dos
receptores das células T sem perfil policlonal como fundo.
Efetuou-se o diagnóstico de linfoma cutâneo primário de
células T periférico por exclusão dos outros tipos de linfoma
cutâneo.
A biopsia da
medula óssea, o medulograma e a imunofenotipagem do sangue
periférico foram normais. A TC cervico-toracoabdomino-pélvica
não revelou envolvimento extracutâneo. A TC cerebral e da face
apenas mostrou eventuais lesões isquémicas e persistência das
alterações previamente descritas em nível dos seios perinasais
direitos.
Durante o
internamento verificou-se um agravamento progressivo da lesão
cutânea com aumento da área de necrose, envolvimento da órbita
direita e posteriormente da pálpebra esquerda, bem como desvio
dos ossos próprios e tecidos moles do nariz.
A doente
faleceu com múltiplas complicações médicas, ainda antes de ter
iniciado tratamentos de radioterapia e/ou quimioterapia. A
família não esteve de acordo com a realização da autópsia para
melhor esclarecer a situação clínica.
Discussão
A doença celíaca é uma doença autoimune
multifacetada com associação a outros distúrbios imunológicos
e com diversas manifestações extraintestinais. Os principais
marcadores de susceptibilidade são o HLA-DQ2 e o HLA-DQ8. O
diagnóstico baseia-se na biópsia da mucosa do intestino
delgado com os achados típicos de atrofia vilositária e
hiperplasia das criptas. Existem ainda autoanticorpos muito
sensíveis e específicos, facilmente doseáveis, tais como
autoanticorpos antiendomísio e antitransglutaminase tecidular.
A prevalência desta doença na população europeia é de pelo
menos 1%. Os sintomas clássicos são a diarreia, os vômitos, a
distensão abdominal e o atraso de crescimento na criança. Hoje
em dia, a apresentação sob a forma de uma síndrome grave de má
absorção constitui uma exceção. A doença manifesta-se
sobretudo com sintomas ligeiros e não típicos e a idade do
diagnóstico parece estar a aumentar. Estudos recentes referem
que a sintomatologia gastrointestinal pode até estar ausente,
sendo o diagnóstico suspeitado pelas manifestações
extraintestinais (dermite herpetiforme, diminuição da
densidade mineral óssea, amenorreia e menopausa precoce,
distúrbios neurológicos e psicológicos, problemas
reprodutivos, alterações hepáticas e cardíacas e diferentes
doenças malignas). De acordo com um estudo recente, 2,8% de
todos os doentes celíacos têm pelo menos uma neoplasia. A mais
frequente e mais bem estudada é o linfoma de células T
associado à enteropatia do intestino delgado. Resulta
sobretudo do diagnóstico tardio da doença e da má adesão à
dieta sem glúten.3,5
Os linfomas
cutâneos primários de células T periféricos representam um
grupo heterogéneo e incluem todas as neoplasias de células T
que não encaixam em nenhum dos outros subtipos de
leucemia/linfoma de células T.6 É, portanto, um
diagnóstico de exclusão. Apresentam habitualmente células
neoplásicas grandes que constituem pelo menos 30% da população
celular. A marcação imunoistoquímica para CD30 é negativa ou
limitada a poucas células e casos raros podem coexpressar
CD56. O prognóstico é mau, com uma sobrevida aos cinco anos
inferior a 20%. A quimioterapia com vários fármacos é o
tratamento de escolha.1
A associação entre doença celíaca e
linfomas já há muito está estabelecida e nos anos 80
afirmava-se que o risco relativo de desenvolver linfomas em
doentes celíacos era extremamente alto.4 Contudo um
estudo recente utilizando uma população de 12000 adultos com
doença celíaca e dermite herpetiforme mostrou que apesar do
risco global de contrair cancro estar aumentado, este era
ainda assim frequentemente baixo e diminuía para próximo do
risco da população geral com o tempo.7
Se a doença
celíaca aumenta também o risco de desenvolver outros linfomas
mais prevalentes, tais como linfomas de células B ou T não
intestinais, ainda continua por esclarecer.8
Um estudo publicado em 2002 (Catassi et
al.) pretende quantificar o risco de desenvolver linfoma
não-Hodgkin nas mais diversas localizações, em doentes
celíacos. Como principal conclusão salienta-se mais uma vez o
risco aumentado de desenvolver linfoma não-Hodgkin
especialmente de células T, primariamente localizado ao
intestino. A associação com linfomas não-Hodgkin com outra
localização primária não ficou bem esclarecida e os resultados
devem ser interpretados com cautela devido ao número reduzido
da amostra. Interessante é a hipótese levantada de que o
aparecimento da malignidade seja o fator que precipita a
transformação de uma doença celíaca silenciosa para uma forma
clinicamente manifesta. A doença celíaca seria diagnosticada
primeiro e o linfoma não-Hodgkin quase logo de seguida.3
Apesar de tudo, parece que o diagnóstico precoce de
doença celíaca, por exemplo através de testes de rastreio
serológico, não vai reduzir significativamente o aparecimento
de linfomas não-Hodgkin na população geral e como tal não se
preconiza a sua realização.3
Um estudo com 11650 doentes (Smedby et
al., 2005) pretendeu estimar a distribuição e o risco dos
diferentes subtipos de linfomas na doença celíaca. Este foi o
primeiro estudo em grande escala que demonstrou que a
associação entre doença celíaca e linfomas malignos não
se limita apenas ao linfoma intestinal, mas também inclui
outros tipos de linfomas não-Hodgkin T e sobretudo B, fora do
trato gastrointestinal. Pela primeira vez foi demonstrado que
a doença celíaca está associada a uma grande variedade de
linfomas malignos, e como tal pode ser um modelo do potencial
linfomagénico associado à autoimunidade e à inflamação
crônica.8
São necessários mais estudos que apoiem
esta associação e não existem dúvidas que a descoberta
do modo exato de herança da doença celíaca e dos genes
envolvidos no desenvolvimento de neoplasias vai com certeza
clarificar esta associação no futuro.4
Este caso
pode representar apenas uma coincidência ou ser de fato a
expressão de um aumento de risco de linfoma não intestinal nos
doentes celíacos, corroborado no presente caso pela relação
temporal importante entre as duas doenças. Destaca-se então a
presença simultânea de duas patologias raras que podem ou não
pertencer ao mesmo espectro de doença.
Um artigo
recente mostra que o diagnóstico diferencial de alterações
intestinais deve ser cuidadosamente abordado, uma vez que
alterações não neoplásicas (doença celíaca, sprue
refratário e infiltração reativa de células T) podem mimetizar
linfomas T intestinais ad initium9.
Agradecimentos
Os autores
agradecem ao Prof. Rui Henrique do Instituto Português de
Oncologia do Porto a realização da hibridização in situ
para o EBER-1 e ao Dr João Rodrigues do Hospital Geral de
Santo António, a pesquisa do rearranjo de receptores de
células T.
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report of a distinct clinicopathologic entity.
Arch Pathol Lab Med. 2009;133:133-7.
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Trabalho realizado no Centro Hospitalar
de Vila Nova de Gaia/Espinho, Portugal
* Correspondência:
Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho Serviço de
Dermatologia. Rua Conceição Fernandes - Vilar de Andorinho
4430-502 -Vila Nova de Gaia, Portugal
REVISTA DA
ASSOCIAÇÃO MÉDICA BRASILEIRA - 2009
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302009000300014&lng=es&nrm=iso
